Kelanjutan dari seri anime Natsume Yuujinchou.
Natsume Takashi memiliki kemampuan untuk melihat roh yang diwarisi dari neneknya, Reiko. Setelah kematiannya, Reiko mewariskan Yuujinchou (Buku Persahabatan) kepada cucunya. Yuujinchou adalah sebuah buku yang berisi nama-nama roh yang Pernah dikalahkan Reiko. Sebagai cucu Reiko, Takashi merasa bertanggung jawab terhadap roh-roh yang terikat dalam Yuujinchou. Dia mulai mengembalikan nama roh yang datang padanya untuk membebaskannya. Dalam perjalanannya, Takashi dibantu Nyanko-sensei (Madara) sebagai pengawal dan pembimbingnya. Bersamaan dengan banyaknya roh yang dijumpai, Takashi mulai menjalin persahabatan dengan para roh.