Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai “Gastrea” menginfeksi manusia dan mengubahnya menjadi monster. Apa yang tersisa dari manusia sekarang tinggal di dalam dinding Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya bahan yang dapat menyakiti Gastrea.
Untuk melawan ancaman yang dilontarkan Gastrea, “Anak-anak Terkutuklah” – anak-anak perempuan yang tubuhnya mengandung sejumlah kecil virus yang memberi mereka kemampuan manusia super — secara resmi disebut Inisiator oleh Tendo Civil Security, diberi mitra yang disebut Promotor, orang-orang yang bekerja untuk membimbing. dan melindungi para Pemrakarsa muda. Kedua tim ini dikirim untuk misi memerangi monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan menjaga mereka di teluk.
Black Bullet berputar di sekitar tim Enju Aihara, seorang Initiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promotor, saat mereka pergi misi untuk melawan ancaman yang berkembang dari Gastrea di kampung halaman mereka di Tokyo.